Historia.
En 1898, Robert Tigerstedt (1853-1923) y su estudiante Gunner Bergman, publicaron un trabajo denominado “El riñón y la circulación”. En el mismo mostraron la función presora de una sustancia a la que denominaron renina, esta era obtenida a partir de extractos de corteza renal.
En 1909, Theodore Caldwell Janeway (1872-1917) describió un aumento de la tensión arterial luego de la oclusión de ramas de la arteria renal y ablación del riñón contralateral, su expe-riencia no tuvo mucha repercusión.
No fue hasta 1934, cuando Harry Goldblatt (1891-1977) creó un modelo expe-rimental de hipertensión arterial, mediante la obstrucción de la arteria renal5, conocido como riñón de Goldblatt. El mismo dedujo esto a partir de las estrecheces que observó en arterias intra-renales y no en la misma arteria renal.
Definición.
Es una cascada proteolítica conectada a un sistema transductor de señales en el que la renina escinde el decapéptido angiotensina I del dominio N-terminal del angiotensinógeno que lleva finalmente a la generación de angiotensina II y otros polipéptidos que regula la presión sanguínea, volumen extracelular corporal y balance de sodio y potasio, de gran importancia fisiológica y fisiopatológica en la homeostasis de la presión arterial y del metabolismo del agua y del sodio y con significativa participación en las enfermedades cardiacas, cerebrales y renovasculares.
La función principal del SRAA es modular el estado de la volemia intravascular efectiva y controlar la proliferación de las diferentes células que componen la nefrona.
Sistema renina angiotensina aldosterona.
¿Qué produce la liberación de renina al organismo?
Las celulas de la mácula densa son células modificadas del túbulo distal del nefrón, ubicadas en la parte distal del asa de Henle y adyacente a la célula yuxtaglomerular de la arteriola aferente, detecta cambios en la concentración de NaCl que llega al túbulo distal, generando una señal que activa o inhibe la liberación de renina por el aparato yuxtaglomerular.
Estimuladores del sistema de renina.
- Contracción de volumen, sea por restricción salina o perdidas de fluido corporal (urinarias, digestivas o hemorragia)
- Descenso del volumen plasmático efectivo: ortostatismo, cirrosis con ascitis y síndrome nefrótico
- Activación del sistema simpático: estrés ejercicio, ortostatismo, hipoglucemia, hipertiroidismo, fármacos vasodilatadores, cafeína, feocromocitoma
- Descenso de la presión de perfusión renal: hipertensión vasculorrenal, hipertensión maligna, algunas nefropatías parenquimatosas
- Hipopotasemia
- Aumento del angiotensinogeno: embarazo, tratamiento con estrógenos, glucocorticoides
- Farmacos: diuréticos, IECA, antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II), antagonistas del calcio dihidropiridinicos.
En general está regulado por el barorreceptor renal, macula densa, terminaciones nerviosas renales y factores humorales.
- Barorreceptor renal:
Es probablemente el de mayor poder, está situado en la arteriola aferente y estimula la liberación de renina cuando cae la presión de perfusión renal, y viceversa, su estimulación crónica contribuye a la fase hiperrreninémica de la hipertensión renovascular que puede llevar a un aumento permanente de la liberación de la síntesis de la enzima.
- Nervios renales:
La secreción de renina mediada por los nervios renales constituye un sistema de respuesta aguda a cambios posturales, perdida de volumen, etc.
- Factores humorales:
Favorecen:
- Agonistas beta1- adrenérgicos
- Prostaglandinas vasodilatadoras
- Segundo mensajero intracelular primordial en el mecanismo de liberación de renina es el nucleótido cíclico cAMP (mediados de los agonistas mencionados por la activación de adenilciclasa en la célula yuxtaglomerular)
Inhiben.
- Aumento del calcio intracelular, calmodulina dependiente.
- Angiotensina II
- Agonistas alfa adrenérgicos
- Endotelina
- Agonistas A1 de adenosina
- Tromboxano
- GMPc segundo mensajero del efecto inhibitorio, dado que los factores que estimulan la guanilato ciclasa como el factor natriuretico atrial y el óxido nítrico, inhiben la liberación de renina.
¿Cómo se sintetiza la renina?
El primer producto derivado del ARNm de la renina es la prerporrenina, que es procesada en el retículo endoplásmico a prorrenina, de esta, no se conoce su función pero se han encontrado valores elevados en la diabetes tipo 1, particularmente en pacientes con alteraciones microvasculares y se ha involucrado en el fenómeno de hiperperfusión propio de estos pacientes; 80-90% de la renina en el plasma es prorrenina y para convertirse en renina activa requiere captación tisular.
Se ha postulado la presencia de receptores de la prorenina que podrían activarla en la superficie celular, ligarla e internalizarla para su inactivación o internalizarla y activarla para actuar como SRA local.
La renina se encuentra en gránulos citoplasmáticos en ceulas epitelioides de la pared arteriolar preglomerular, formando parte del sistema yuxtaglomerular del riñón, la renina activa migra hacia la membrana por medio de gránulos, liberándose por exocitosis al lumen vascular o intersticio renal, es una aspartiloproteasa que hidroliza un único sustrato (su función es liberar del angiotensinogeno un decapeptido aminoterminal casi inactivo llamado angiotensina I.), pesa 400000 Da y tiene una vida media 10 – 15 minutos.
Existe de dos maneras: circulante (mesurable, se encarga del mantenimiento de la presión arterial normal, regulación del volumen extracelular mediante la homeostasis del Na+ y es la que está implicada en casos de hipertensión secundaria) y tisular (está implicada en casos de hipertensión esencial y crecimiento celular) y es aclarada por el higado.
¿Dónde actúa la renina?
En el angiotensinógeno, su precursor: pre-angiotensinógeno, glucosilado y procesado de tal forma que resulta dependiente de la especie y del tejido estudiado; el angiotensinógeno es una α2 – glucoproteína circulante producida por el hígado y es el único precursor proteico de la familia de las angiotensinasl hígado es el lugar más importante de expresión del gen del angiotensinógeno, pero el ARNm del angiotensinogeno se expresa en varios lugares extrahepáticos, incluidos cerebro, grandes arterias, riñón, tejido adiposo y corazón, no se deposita, se secreta directamente, tiene una vida media: 16 horas
La concentración del angiotensinógeno determina la activación fisiológica del sistema y está regulada por factores humorales.
Puede ser hidrolizado por varias enzimas para generar angiotensina a nivel local, la catepsina G y la quimasa liberan angiotensina I mientras que la tonina forma directamente Angiotensina II
Aumentan su nivel plasmático: hormonas glucocorticoides de la corteza suprarrenal o ACTH; estrógenos, hormonas tiroideas y angiotensina II
Disminuyen su nivel plasmático: Hipofisectomía, adrenalectomía, enucleación adrenal
¿Cómo se transforma la angiotensina I en angiotensina II?
Por una enzima llamada enzima convertidora de angiotensina (ECA). Es una dipeptidil carboxipeptidasa, no especifica para Angiotensina I de origen endotelial. Hidroliza dos aminoácidos del extremo caborboxiterminal – histidil – leucina del decapéptido dando origen al octapéptido angiotensina II. Interviene en el metabolismo de otros polipéptidos, es inespecífica, la activación de la ECA y por ende la producción de angiotensina II tiene fuerte dependencia de la función endotelial, cuyas acciones principales se vinculan con la regulación de la vasomoción y con efectos antiinflamatorios, antitrombóticos y antiproliferativos, contribuyendo grandemente al mantenimiento de la homeostasis circulatoria. Menos del 10% de ECA existente circula en el plasma, o sea que su acción es fundamentalmente tisular.
Es idéntica a la enzima que destruye bradicinina (cinasa II), por consiguiente la inhibición de la ECA es responsable de varios efectos fisiológicos: Inactiva bradicinina mediante la liberación del dipeptido Phe-Arg del extremo terminal del péptido, también tiene capacidad de escindir di y tripeptidos de la región C-terminal de sustancias como Sustancia P, encefalinas, neurotensina, colecistocinina, bombesina y hormona liberadora de hormona luteinizante.
- pH óptimo de 7 – 8 y cae rápidamente con la disminución del pH
Isoformas de la ECA:
- ECA somática.
Glucoproteina de 170KDa que se encuentra en: vasos sanguíneos, riñones, corazón y cerebro principalmente.
Ectoenzima bilobulada unida a la membrana celular y que tiene una región hemodimerica extracelular, la cual a su vez tiene 2 dominios homólogos con un sitio catalítico activo cada uno (N-terminal y C- terminal), un dominio de anclaje transmembrana y una cola corta de carboxilo intracelular.
C-terminal: responsable del 75% de la actividad de la ECA y el principal responsable de la conversión de AG I a AG II
Ubicada especialmente en el endotelio de arterias pulmonares, y otro tipo de células endoteliales, algunas células musculares lisas vasculares, linfocitos T y adipocitos.
Principal productora de angiotensina II y está presente en las válvulas cardiacas, arterias coronarias, aorta, endotelio pulmonar, endocardio y epicardio (en especial), pero también en cerebro, corteza suprarrenal, intestino y fibroblastos
- ECA testicular o germinal.
Glucoproteina de 90KDa que se encuentra exclusivamente en células germinales de los testículos.
Solo tiene un amino terminal en la región extracelular y por lo tanto tiene un sitio catalíticamente activo
- ECA plasmática o soluble
Se piensa que deriva de la segmentación proteolítica de la región C- terminal de la ECA somática desde la membrana celular y carece del domino transmembrana en la porción intracelular por lo tanto la ECA soluble corresponde a la región extracelular de la ECA somática y contiene 2 sitios activos, es la enzima principal para la producción de angiotensina II.
¿Cómo trabaja la ECA?
Escinde el dipeptido histidina-leucina del terminal carboxilo (Asp-Arg-Val-Tir-Iso-His-Pro-Feb-His-Leu), formando el octapeptido Angiotensina II y que coetáneamente inactiva a la BQ, en su función de quinasa II.
Degrada la sustancia P y al péptido hemorregulador N-acetil-seril-aspertil-lisil-prolina, sustrato natural y específico para el sitio catalítico terminal-amino en los seres humanos
Angiotensina II.
Es un octapeptido, cuya vida media 1 – 2 minutos porque es rápidamente degradado a péptidos de menor peso molecular por distintas enzimas genéricamente denominadas angiotensinasas, su acción es la contracción del músculo liso vascular y liberación de aldosterona.
La angiotensina II administrada en dosis no presoras por periodos prolongados tiene efectos tróficos: hiperplasia del musculo liso vascular, hipertrofia del miocardio, aumentod e la matriz extracelular y mayor respuesta contráctil vascular a dosis minimas de agentes vasoconstrictores
¿En cuales receptores actúa la angiotensina II?
AT1.
- Receptor de hormona peptídica con 7 dominios intramembrana ligado a proteína G
- Masa molecular de 41 KDa y es codificado por un gen del cromosoma 3
- La mayoría de las acciones del polipéptido se ejercen a través de los receptores AT1
- Pertenecen a la familia de los receptores de hormonas peptídicas
- Activa la fosfolipasa C que induce hidrolisis de un ester del fosfatidilinositol y libera inostol trifosfato y diacilglicerol, estos segundos mensajeros aumentan la concentración de calcio intracelular y activan la proteína cinasa C.
- Principales efectos: contracción del musculo liso vascular y liberación de aldosterona; estimula la fosfolipasa A2, que genera la cascada de las prostaglandinas y eicosanoides
- Se localiza primariamente en las suprarrenales, musculo liso vascular, riñón, corazón.
- En el cerebro se localiza en áreas específicas implicadas con la acción de AG II, liberación de vasopresina y control neurogénico de la presión arterial como son las regiones circunventriculares, hipotálamo, núcleo supraquiasmatico y el núcleo del conducto solitario.
AT2
- Antagonizan los efectos que angiotensina II ejerce por los receptores AT1
- Más prevalentes en el feo que en la adultez
- Tiene baja afinidad por los anagonistas AT1, como el losartan.
- Antiproliferativo, vasodilatación y natriuresis, efectos mediados en parte por un aumento de las bradicininas y del óxido nítrico
- Diferenciación y regeneración celular
- EN raros casos, como por ejemplo la reparación tisular, se observa un aumento transitorio de los receptores AT2 que temporalmente, pueden predominar sobre los AT1
- En fases de desarrollo corporal tienen importancia los receptores AT2 por lo que el bloqueo del sistema RA está contraindicado durante el embarazo
- Se ha postulado que estos receptores estarían vinculados al crecimiento y remodelación de los órganos, en este sentido, estos antagonizarian los efectos de la angiotensina II (que ejerce a través de los AT1), específicamente el efecto presor y promotor del crecimiento celular.
- Se los ha relacionado con mecanismos de apoptosis
Efectos de la angiotensina.
- Vasoconstricción para disminuir la capacidad del sector arterial
- Aumento de la secreción de aldosterona para promover la retención de socio
- Efecto dipsogeno y liberación de vasopresina para conservar los fluidos
- Mayor fuerza de contracción miocárdica para aumentar el volumen minuto
- Potenciación de los efectos simpáticos para incrementar la acción vasoconstrictora e inotrópica de la angiotensina
Degradación de la angiotensina.
Una serie de aminopeptidasas la convierten en péptidos con menor número de aminoácidos, algunos biológicamente activos.
Angiotensina III (Angiotensina 2 – 8 ): estimula la aldosterona y el sistema nervioso central (sed, vasopresina y catecolaminas)
Angiotensina IV: aumenta el flujo plasmático renal
Angiotensina 1-7: efecto vasodilatador, natriuretico e inhibidor del crecimiento del musculo liso vascular, acciones opuestas a la angiotensina II, potencializa la acción de las bradicininas relacionadas a las prostaglandinas, potencia el efecto del oxido nítrico, del factor hiperpolarizante derivado del endotelio, antitrófico y disminuye la expresión del inhibidor del activador del plasminogeno tipo 1 (confiere actividad antiinflamatoria, fibrinoliticas, regulador de la remodelación vascular).
¿Hasta que punto haya actividad en la renina plasmática?
La ARP se inhibe o se ve disminuida en las siguientes situaciones:
- Expansión de volumen: sobrecarga hidrosalina externa (oral o intravenosa)
- Exceso de mineralocorticoides
- Retención primaria de sodio (síndrome de Liddle, de Gordon)
- Inhibición simpática, por disfunción autonómica o por fármacos bloqueadores adrenérgicos (bloqueadores beta o neuronales)
- Hiperpotasemia
- Déficit de tejido renal funcionante: insuficiencia renal crónica con frecuencia se acompaña de exceso de volumen.
- Más baja a medida que aumenta la edad, en parte debido al fenómeno de envejecimiento con esclerosis de la arteriola aferente
- Individuos de raza negra tienen ARP más baja que los de raza blanca
Sistemas enzimáticos no dependientes de renina para la formación de angiotensina II.
- A partir del angiotensinogeno: catepsina, tonina y activador del plasminogeno
- A partir de la angiotensina I: quimasa (miocardio y arterias), carboxipeptidasas, catepsina G
Apuntes de Medicina 